• 密碼:
  • 郵箱: @ips.ac.cn

肖晖课题组发现DC调节CD8+ T細胞应答新机制

  

  近日,國際學術期刊PLoS Biology在線發表了亲朋棋牌肖晖課題組的研究論文“TSC1/mTOR-controlled metabolic-epigenetic cross talk underpins DC control of CD8+ T-cell homeostasis”。    

  樹突狀細胞(Dendritic cell, DC) 是免疫系統的前哨兵,廣泛分布于體表、粘膜和髒器中,主要通過“模式識別受體”識別入侵的病原體,並通過複雜的信號轉導通路將病原體信息轉化成相應的細胞因子和抗原等信息,傳遞給初始(na?ve) T細胞以啓動恰當的T細胞和B細胞應答,實施高效專一的宿主防禦。DC作爲最強大的抗原遞呈細胞,能高效地攝取、加工和遞呈抗原,並遷移到引流淋巴結中指導初始T細胞的分化。雖然DC在介導T細胞應答中至關重要,但目前對DC如何整合組織微環境信號和營養代謝信息,從而啓動組織區域特異性的T細胞免疫應答仍然缺乏了解。mTOR是整合細胞內、外的營養和生長信號,參與調節細胞代謝、生長和分化發育的核心分子,其活性受到TSC1TSC2異源二聚體的精細調控。    

  肖晖課題組利用DC細胞Tsc1特異性敲除的小鼠(CD11c-cre:Tsc1floxed, Tsc1DC-/-),對DC在調節CD8+ T細胞应答中的作用进行了深入的研究,并阐明了相关的分子机制。研究人员发现,在DC細胞中敲除Tsc1後,DC本身的發育和分化並沒有受到影響,但是Tsc1DC-/-小鼠卻呈現出有趣的T細胞方面的缺陷,主要表现为CD8+ T細胞的发育和稳态维持受损。机制研究表明,Tsc1的敲除導致mTOR活性增高,因此促进了包括脂肪酸合成在内的一系列細胞代谢过程。DC細胞主要通过递呈抗原、分泌細胞因子等方式与T細胞互作,相应地,全基因组表达谱分析显示TSC1缺陷的DCMHC-IIL-7表達下降,由此促進初始CD8+ T細胞的凋亡。海马和代谢组学分析进一步揭示DC細胞中ACC1高表達促進脂肪酸過度合成,從而造成對有限的乙酰輔酶A資源的不合理消耗,導致Il7H2-K1(編碼MHC-I)基因啓動子區域的組蛋白乙酰化減少,進而導致其表達量的降低。在胞內致病菌李斯特菌感染和B16黑色素瘤模型中,Tsc1DC-/-小鼠喪失了産生抗原特異殺傷性CD8+ T細胞的能力,因此不能有效地清除细菌感染或抑制肿瘤生长。这一研究揭示了DC-T細胞互作的新机制,突出了細胞代谢与表观遗传偶联机制在調控DC功能中的重要性,爲治療感染性疾病和腫瘤提供了新的靶點。    

  联合培养博士生石磊、陈霞为论文的共同第一作者,肖晖研究員和兰州大学的杨金波教授、广州医科大学的冷启彬教授为论文的共同通讯作者。本研究得到了中科院先导B计划、国家重点研发计划、国家自然科学基金和中国科学院國際合作重点项目的资助。   

  全文鏈接:https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3000420 

   

 

  圖示:DCTSC1-mTOR-ACC1調控CD8+ T細胞应答的分子机制示意图 

      <kbd id='qwuteoasd'></kbd><address id='qwuteoasd'><style id='qwuteoasd'></style></address><button id='qwuteoasd'></button>